تلومر و پیری سلولی

تلومرها قطعاتی ازDNA  هستند، که مانند کلاهک‌های محافظ (جهت جلوگیری از فعال شدن مسیرهای ترمیم (DNA  در انتهای کروموزوم‌ها قرار دارند، که از به هم چسبیدن و گره خوردن کروموزوم‌ها جلوگیری می‌کنند و بر سرعت پیری سلول ها اثر می‌گذارند. تلومـر از ریشـــه یونانی کلمــه Telos به معنی انتهـا و Meros به معنی بخش است، که در ســـال 1938 از سوی هرمن مولـــر نام گـذاری شد.  پیری  سلول‌ها زمانی اتفاق می‌افتد که سلول توانایی خود را جهت تقسیم شدن و رشد از دست می‌دهند وبا افزایش سن دچار زوال می‌گردند. طی این فرایند تغییرات زیادی در مورفولوژی سلول ، بیان ژن‌، متابولیسم، اپی‌ژنتیک و…دیده می‌شود.  تلومرهای انسانی حاوی توالی‌های تکراری غنی از گوانین ( TTAGGG) هستند که این توالی‌ها در چند پروتئین خاص دیده می شوند. با توجه به این واقعیت که DNA پلیمراز قادر به تکثیر کروموزوم‌های خطی در فرآیندی به نام فرسایش تلومر(Telomer Erosion)  نیست، کروموزوم ها به تدریج تکرارهای TTAGGG را در هر تقسیم میتوزی از دست می دهند. این فرآیند به عنوان یک ساعت میتوزی عمل می کند که طول تلومرها تعداد تقسیمات سلولی را نشان می دهد. مکانیسم های اصلی که در از دست دادن طول تلومر نقش دارند عبارتند از آسیب اکسیداتیو DNA، استرس اکسیداتیو، فعالیت کمتر تلومراز و خطاهای همانندسازی . ذکر این نکته ضروری است که مکانیسم های اپی ژنتیک مانند متیلاسیون DNA، تغییرات هیستونها و میکرو RNAها در ایجاد پیری و بیماریهای ناشی از پیری نقش دارند.

در سال‌های اخیر تحقیقات زیادی ارتباط بین تلومرهای کوتاه‌تر، با طیف گسترده‌ای از بیماری‌های  مرتبط با افزایش سن مانند انواع سرطان، سکته، زوال عقل، بیماری‌های قلبی عروقی، چاقی، پوکی استخوان و دیابت را نشان داده است.

 در سال 1965 تحقیقات لئوناردو هایفیلیک نشان داد که یک سلول قبل از پیر شدن 40 تا 60 بار تقسیم می‌شود، که به آن حد هایفیلک گفته می‌شود. بعدها دانشمندان یک توالی تکراری DNA  را در انتهای کروموزوم‌های مخمر تترهایمنا ترموفیل  (Tetrahymena thermophile) یافتند،  و به تدریج فهمیدند که سلول‌ها زمانی پیر می‌شوند که طول تلومرها کوتاه شود.در پستانداران توالی تلومربا توالی بازهای آلی  ʹ3TTAGGG  5ʹ شناخته می‌شود که حدود 100 تا 2500 بار در انتهای هر رشته‌ی DNA  تکرار شده است و ساختاری حلقوی را تشکیل می‌دهد. آنزیمی که DNA  را تکثیر می‌کند (DNA Polymerase)   تنها در یک جهت خاص روی رشته‌ی DNA  کار می‌کند(در جهت  ʹ5 به ʹ3)، درنتیجه‌ی آن رشته‌ی پس‌رو و پیش‌رو ایجاد می‌شود.رشته‌ی پس رو زمان بیشتری جهت اتصال تکه‌های DNA  منفرد به هم احتیاج دارد. DNA   پلیمراز در انتهای رشته‌ی پس‌رو از DNA   جدا می‌شود و چند نوکلئوتید انتهایی را جا می‌گذارد) به اندازه طول RNA پرایمر) که معمولا بلافاصله پس از آن تلومراز آن شکاف انتهایی را پر می‌کند. تلومراز(ترانســفراز انتهایی تلومر) یــک آنزیم ترانس کریپتاز معکوس اســت که می تواند RNA موجود در ســاختار خــود را به عنوان الگو قرارداده و بدین ترتیب انتها DNA ‘3 را بســط دهد، و به مقدار زیادی در سلول‌های در حال رشد و بنیادی جنین وجود دارد.برخی از سلول‌ها نسبت به سایرین مقادیر بیشتری از فعالیت تلومرازی  را دارا هستند.همانطورکه انسان رشد می‌کند سلول‌ها با سرعت بیشتری تقسیم می‌شوند و تلومراز بیشتری مصرف ودرمقابل مقادیرکمتری ازآن تولید می‌گردد، به این دلیل در پایان فرایند همانندسازی بدون تلومراز ، تلومرها در هر تقسیم سلولی کوتاه می‌شوند. زمانی که تلومر‌های بدون کلاهک بیش از حد انباشته شوند محدودیت هایفیلیک و مرگ سلولی اتفاق می‌افتد. البته سلول‌های سوماتیکی که به سرعت تقسیم می‌شوند و سلول‌های تولید مثلی، توانائی تولید تلومراز را دارند وبنابراین دچار این کاهش در طول تلومر نمی‌گردند.از سوی دیگرکاهش طول تلومرها منجر به ناهنجاری‌های کروموزومی می‌شود که جهش در کد‌های ژنتیکی را به همراه دارد و موجب سرطان و پیری بیشتر در انسان می‌گردد. با این وجود تلومراز بیش از حد نیز می‌تواند با کمک به جاودانگی و جلوگیری از محدودیت هایفیلیک منجربه سرطان شود. سلول‌های نامیرا جهش در نواحی ترمیم نشده‌ی DNA   را از طریق همانند سازی به سلول‌های دیگر انتقال می‌دهند. تحقیقات نشان داده است که سلول‌ها در پاسخ به جهش در کدهای ژنتیکی جهت ترمیم  آن و یا در پاسخ به استرس تکثیر می‌شوند و به نوبه‌ی خود تلومرها را کوتاه می‌کنند.

اغلب مردم فکر می‌کنند “من ژن بدی دارم و هیج کاری نمی‌توانم  در این مورد انجام دهم “اما یافته‌ها نشان داده‌اند که سبک زندگی افراد بر طول تلومرها،  فعالیت آنزیم تلومراز و پیری سلول تاثیر می‌گذارد. مواردی چون سیگار کشیدن، چاقی، قرار گرفتن در معرض آلاینده‌ها، فشارهای روانی و غذاهای دارای لینولئیک‌اسید (اسید چربی که در مرغ، چیپس، مایونز، پاستا، پیتزا و… قرار دارد) کوتاه شدن تلومرها را تسریع می‌کنند و درواقع عمر انسان را کوتاه می‌کنند. از سوی دیگر تغییر در رژیم غذایی، ورزش، مدیریت استرس و مصرف مکمل‌های ویتامین C و E منجر به تلومرهای طولانی‌تر می‌شود. استفاده از تلومراز برای “جاودانگی” سلول های انسانی می تواند ما را قادر به تولید انبوهی از سلول ها برای پیوند سازد: از جمله سلول های تولید کننده انسولین برای درمان دیابت، سلول های عضلانی برای درمان دیستروفی عضلانی، سلول های غضروف برای انواع خاصی از التهاب مفاصل و سلول های پوست برای درمان سوختگی های شدید و زخم ها. همچنین تولید نامحدود سلول های طبیعی انسان در آزمایشگاه ‌کمک شایانی به آزمون داروهای جدید و ژن درمانی می‌کند.

بیماریهای مرتبط با تلومر

گروه ناهمگنی از بیماری‌ها وجود دارند که علت آن‌ها جهش در ژن‌های دخیل در نگهداری تلومرمی‌باشد. نارسایی‌های مغز استخوان، دیسکراتوز مادرزادی، فیبروز ریوی، سیروز کبدی، بیماری‌های قلبی و انواع سرطان‌ها از جمله این بیماری‌ها هستند. نفوذ ناقص باعث تظاهرات بالینی مختلفی می گردد با این حال شایعترین عارضه فیبروز ریوی می‌باشد. هیچ استاندارد طلایی برای اندازه‌گیری طول تلومر وجود ندارد و همه‌ی جهش‌های مرتبط با این بیماری‌ها شناخته نشده‌اند. درمان اختصاصی برای این اختلالات وجود ندارد و تنها درمان پیوند عضو می‌باشد، که آن هم نتایج ضعیفی در پی داشته‌است.  ژن‌های مهمی که جهش در آن‌ها اختلال در عملکرد صحیح تلومر ها را در پی دارد در جدول زیر خلاصه شده اند.